Een Spitz naevus (epithelioid and spindle cell nevus) is een wat zeldzamere en bijzondere variant van een melanocytaire naevus die bij kinderen of jong volwassenen voorkomt, meestal in het gezicht of op de extremiteiten. Ze groeien snel, in enkele weken tot maanden en blijven dan stabiel. Het zijn benigne laesies, maar ze zijn klinisch en histologisch moeilijk te onderscheiden van een melanoom. Spitz naevi worden dan ook vaak verwijderd voor PA - ook al komt een melanoom op jonge leeftijd (< 12 jaar) zelden voor. Histologisch staat in de DD een melanoom (Spitz melanoma, Spitzoid melanoma, spindle cell melanoma), een atypical Spitz tumor (Spitz melanocytoma) en een STUMP (Spitzoid tumour of uncertain malignant potential).

Door gebrek aan internationale consensus is het zeer moeilijk om te adviseren wat een goed beleid is (excisie of vervolgen, marge van re-excisie), daarom is deze tekst langer dan gebruikelijk.
Samenvatting: globaal zit men aan de veilige kant door bij verdenking op Spitz naevi, ook bij jonge kinderen, een diagnostische excisie te doen met 2-3 mm marge. Is de PA-diagnose Spitz naevus of low-grade Spitz melanocytoma dan is geen re-excisie nodig. Bij STUMP re-excisie met 5 mm marge. Bij PA diagnose high-grade Spitz melanocytoma of atypical Spitzoid tumor nno 5-10 mm marge, meestal wordt dan 5 mm gekozen, zeker bij kleine kinderen en bij kritieke locaties zoals het gezicht. Bij PA diagnose Spitz(oïd) melanoom excisie conform de richtlijn melanoom (re-excisie met een marge van 1 of 2 cm afhankelijk van de Breslow dikte), maar ook dan zal bij kleine kinderen en bij kritieke locaties zoals het gezicht een kleinere marge (5 mm) worden gekozen. Schildwachtklier onderzoek is niet zinvol, zeer vaak (47%) zijn de klieren positief, maar de Spitz cellen gedragen zich niet maligne (geen klinische lymfkliermetastasen, geen metastasen op afstand, geen recidieven, vrijwel geen mortaliteit). Vanwege dit bijzondere gedrag, maar ook omdat er bij het klassieke melanoom nu twijfel is of die grote re-excisie marges van 1 of 2 cm wel zinvol zijn, is de verwachting dat in toekomstige richtlijnen geen grotere re-excisiemarges dan 5 mm meer worden geadviseerd voor Spitzoïde tumoren. Bij zeer jonge kinderen (<12 jr, <10 jr) met laesies die symmetrisch zijn, niet nodulair maar vlak of verheven, zonder klinische of dermatoscopische atypische kenmerken, kan men er ook voor kiezen om ze te vervolgen (frequente controles zijn dan nodig, zie verder).

Spitz tumoren bevatten typische DNA-fouten, meestal tyrosine en serine/threonine kinase fusies, waaronder ALK, ROS1, NTRK1, NTRK2, NTRK3, BRAF (fusie), of mutaties zoals HRAS en MAP3K8. Deze chromosomale afwijkingen bepalen het morfologisch beeld met spoelvormige melanocyten (spindle cells) en epithelioïde cellen. Dit wordt ook wel de driver mutatie genoemd. De meeste Spitz tumoren hebben geen andere mutaties en gedragen zich benigne. Sommige hebben enkele extra mutaties en sommige hebben er vele, waaronder CDKN2A deletie en TERT-p mutatie, en gedragen zich daarom maligne. Het is dus een continuüm, waarbij het aantal en de aard van de bijkomende mutaties bepalen of een tumor zich maligne gedraagt. Dit continuüm omvat Spitz naevus, atypische Spitz naevus en Spitz melanoma. Voor de tussenvorm wordt door de WHO de naam Spitz melanocytoma voorgesteld. Er waren echter ook al andere termen in gebruik zoals STUMP (Spitzoid Tumor of Unknown Malignant Potential) en atypical Spitz tumor. De WHO hanteert het begrip pathway voor dit continuüm en onderscheidt 9 verschillende pathways waardoor verschillende subtypes melanomen zich kunnen ontwikkelen. De Spitz pathway is nr 4. Malignant Spitz tumor (Spitz melanoma). Zie voor het overzicht van de WHO pathways onder melanocytoma.



Klinisch beeld:
De klassieke Spitz naevus is roze, rood of roodbruin. Maar er bestaan ook gepigmenteerde Spitz naevi varierend van lichtbruin tot donkerbruin. Of zwart, met dermatoscopisch een starburst pattern, bij de pigmented spindle cell nevus (naevus van Reed). Ze kunnen nodulair zijn (bolrond) of vlak / verheven. Symmetrisch of niet symmetrisch. Ze zitten meestal in het gezicht of op de extremiteiten. Ze kunnen 1-2 cm groot worden. Het merendeel ontstaat bij kinderen of jong-volwassenen, 70% is jonger dan 20 jaar. Ze komen vaker voor bij huidtype I en II. Het is niet bekend waardoor ze ontstaan. Ze kunnen ook weer in regressie gaan. Spitz naevi zijn meestal solitair, maar er bestaat ook een zeldzame agminata variant waarbij meerdere Spitz naevi gegroepeerd zijn in één gebied of in een naevus spilus.

DD:
Spitz melanocytoma (atypical Spitz tumor), atypische naevus, Spitzoïd melanoma, amelanotisch melanoom, melanoom (zeldzaam op kinderleeftijd), STUMP (Spitzoid tumor of uncertain malignancy), MELTUMP (melanocytic tumor of uncertain malignant potential), Reed's nevus, dermale naevus nno, juveniel xanthogranuloom, dermatofibroom (histiocytoom), haemangioom, granuloma teleangiectaticum, lymphadenosis cutis benigna.

Dermatoscopie:
Het is niet mogelijk om met dermatoscopie het onderscheid te maken tussen atypische Spitz tumor en Spitz(oïd) melanoma. Wel is het mogelijk om Spitz kenmerken te herkennen en de symmetrie goed te beoordelen. Uit een meta-analyse naar dermatoscopische bevindingen bij Spitz naevi (Lallas et al., 2017) blijkt dat er 3 patronen zijn die suggestief zijn voor een Spitz naevus: starburst pattern, regularly distributed dotted vessels en globular pattern with reticular depigmentation (negatief pigment netwerk).




PA:
Het karakteristieke PA kenmerk van Spitz tumoren is de aanwezigheid van grote spoelvormige cellen en/of epithelioide cellen (melanocyten die lijken op keratinocyten). Deze cellen zijn meestal gelegen in nesten hoog in de dermis, soms in de retelijsten van de epidermis, soms in allebei. Er zijn verschillende histologische en morfologische varianten van Spitz naevi, afhankelijk van welke chromosomale afwijking (tyrosine kinase fusies, HRAS of MAP3K8 mutaties) er aanwezig is. Zie voor de correlatie tussen de genetische afwijking, de klinische presentatie, en het histologisch beeld het overzichtsartikel van Urso C. uit 2023.

De klassieke benigne Spitz naevi zijn scherp begrensde symmetrische wigvormige laesies opgebouwd uit grote junctionele (op de overgang epidermis-dermis) en dermale nesten van spoelvormige en/of epithelioide melanocytaire cellen. Deze cellen zijn groot, met veel bleek of matglas-achtig aankleurend cytoplasma en soms fijnkorrelig pigment. Er is wat kern pleomorfisme, maar weinig of geen mitosen. De junctionele nesten zijn loodrecht op de epidermis georiënteerd en vaak omgeven door spleetvormige ruimten, dit zijn artefacten die ontstaan tijdens de bewerking van de coupe. Melanocyten kunnen opstijgen in de epidermis (ascensie, synoniem pagetosis, pagetoide verspreiding), meestal beperkt tot de onderste helft van de epidermis, en transepidermale elininatie van melanocyten komt voor. Op de dermo-epidermale overgang kunnen bij klassieke Spitz-naevi PAS-positieve eosinofiele hyaline globuli voorkomen die Kamino bodies worden genoemd. Verder is er soms een perivasculair lymfocytair infiltraat. Zie ook de ingescande PA-coupe van de afdeling pathologie van de University of Toronto, en de ingescande coupes uit het LUMC hier onder:



Immunohistochemische kleuringen en next generation sequencing
Spitz tumoren kunnen histologisch uitgesproken maligne kenmerken hebben zoals vele mitosen, sterke nucleaire atypie, uitgebreide pagetoïde verspreiding (ascensie in de epidermis), onduidelijke begrenzing, velden met tumorcellen, ulceratie van de epidermis, necrose, en een uitgebreid ontstekingsinfiltraat, en dan sterk lijken op een maligne melanoom. Moleculaire diagnostiek kan dan het onderscheid maken. Worden er tyrosine kinase fusies (ALK, ROS1, NTRK1) of eventueel HRAS mutaties gevonden dan is het waarschijnlijk een Spitz tumor, maar als er BRAF of NRAS mutaties worden gevonden dan is het verdacht voor melanoom.

Spitztumoren met maligne kenmerken worden vooral gezien bij adolescenten (11-18 jaar). Met een immunohistochemie panel (BRAF V600E, RAS Q61R, ROS1, ALK, panTRK) is het onderscheid beter te maken. Ook expressie van P16 (een product van CDKN2A) zegt iets, benigne Spitzoïde tumoren zijn vaak P16+ en BRAF V600E-, verlies van P-16 expressie is geassocieerd met maligne gedrag. Mutatie analyse op DNA / RNA niveau met behulp van NGS (next generation sequencing) en FISH (fluorescent in situ hybridisation) geven nog meer informatie, maar deze technieken zijn niet overal beschikbaar. NGS wordt aanbevolen bij Spitzoïde tumoren die 1 of meer van de volgende kenmerken vertonen: tumor >1 cm, ulceratie, mitosen ≥ 6/mm2, uitbreiding tot in subcutis, groeiende dermale nodus, BRAF V600E+ (melanoom marker), P16 verlies, Ki-67 proliferatie index ≥ 20%), of andere verontrustende histologische of klinische kenmerken. Er zijn NGS panels voor gene fusions (ALK, ROS1, NTRK1, NTRK3, MET, RET, BRAF, MAP3K8), driver mutaties in andere genen (b.v. HRAS), copy-number aberrations (b.v. bi-allelische inactivatie van CDKN2A, dat codeert voor P16 en p14ARF), en TERT promoter mutaties (c.-124C>T, c.-146C>T, or c.-138/-139CC>TT). TERT promoter mutaties bij een atypische Spitzoïde tumor zijn sterk gecorreleerd met maligne gedrag en zelfs fatale afloop, vooral bij BRAF en MAP3K8 positieve tumoren. CDKN2A inactivatie zonder andere afwijkingen zegt niet zoveel.

Vaak worden de begrippen Spitz melanoma en Spitzoïd melanoma door elkaar gebruikt maar volgens de ESP-EORTC-EURACAN en WHO classificatie is een Spitzoïd melanoom een melanoom dat klinisch en histologisch (spoelcellen) lijkt op een Spitz naevus, maar dat toch een melanoom is op basis van genetische kenmerken (de aanwezigheid van de BRAF V600E mutatie of andere melanoomspecifieke mutaties). Een Spitz melanoom heeft histologisch kenmerken van een Spitz tumor, en meestal ook de specifieke driver mutaties die daarbij kunnen worden gezien, maar niet de mutaties die worden gezien bij een klassiek melanoom.


Therapie:
Bij klassieke presentatie (kinderleeftijd (<12 jaar), snel ontstaan, symmetrisch, acra, rood of roodbruin, of gepigmenteerd met een starburst pattern) is het geoorloofd om op klinische gronden de diagnose Spitz naevus te stellen en geen excisie te verrichten maar de laesie te vervolgen. In alle andere gevallen is het verstandiger om te excideren. Er is geen consensus op dit gebied. Een enquete onder kinderdermatologen leverde op dat bij een niet gepigmenteerde laesie 50% werd geëxcideerd en bij een gepigmenteerde laesie 70%.

Bij 255 kinderen waarbij besloten werd een Spitz naevus te verwijderen, was de PA diagnose bij 82% benigne Spitz naevus, bij 17% atypische Spitz naevus (niet gespecificeerd in low-grade of high-grade melanocytoma), en bij 0.5-1% maligne Spitz(oïd) melanoom (Herzum A. et al., 2023).

In het artikel van Lallas et al. (2017) over dermatoscopie worden ook adviezen gegeven (expert opinion) over excisie of vervolgen. Laesies met Spitzoide kenmerken die bij dermatoscopie asymmetrisch zijn, ongeacht de leeftijd en ongeacht of ze vlak/licht verheven of nodulair zijn, excideren. Bij symmetrische laesies bij kinderen boven de 12 jaar is het advies ook excideren, met als tweede keus de optie van zorgvuldig vervolgen. Daarmee wordt bedoeld zeer frequente controle, bij nodulaire laesies na 2,4, en 8 weken en daarna elke 2 maanden, bij vlakke / licht verheven laesies elke 2-3 maanden. Als er tussen 2 bezoeken groei optreedt, alsnog excideren. Bij kinderen onder de 12 jaar met symmetrische nodulaire laesies is het advies ook excisie, met als tweede keus frequente controle na 2,4, en 8 weken en daarna elke 2 maanden. Bij kinderen onder de 12 jaar met vlakke / licht verheven laesies is vervolgen (controle elke 2-3 maanden tot aan stabilisatie) een optie. Dit geldt vooral voor gepigmenteerde laesies met een Starburst patroon (Naevus van Reed), die volledig symmetrisch blijven; bij elk ander patroon is er toch weer twijfel of excisie niet een betere keuze is dan vervolgen. Dit artikel bevat een stroomdiagram, maar bijna alle pijlen gaan naar excisie als eerste keus, behalve de symmetrisch blijvende laesies met Starburst patroon bij kinderen onder de 12 jaar.


Schildwachtklier onderzoek
Bij atypische Spitz tumoren waarbij sentinel node biopsy werd verricht, waren de klieren zeer vaak positief (bij 47%), ook bij jonge kinderen (Ludgate MW. et al., 2009). Het bijzondere is dat deze cellen zich niet maligne gedroegen: in een serie van 57 patiënten geen klinische lymfkliermetastasen, geen metastasen op afstand, geen recidieven, geen mortaliteit. Daarom is het verrichten van een sentinel node procedure niet zinvol.

Diagnostische excisie met een marge van minimaal 2 mm. Het is belangrijk om dit goed af te tekenen en desnoods iets ruimer te excideren als dit eenvoudig te doen is, om zeker te weten dat de naevus in zijn geheel verwijderd is. Dit omdat bij de PA-diagnose Spitz naevus of low-grade Spitz melanocytoma geen advies tot re-excisie zal volgen. Is het een Spitzoïd melanoom, dan gelden de regels van een melanoom (re-excisie met een marge (indien mogelijk) van 1 of 2 cm afhankelijk van de Breslow dikte, en bespreken van de optie schildwachtklier onderzoek bij stadium T1b of hoger (< 0.8 mm maar met ulceratie, of 0.8 - 1.0 mm, zonder of met ulceratie)). Meestal wordt besloten om geen schildwachtklier onderzoek meer te doen bij Spitzoïde tumoren omdat er geen consequenties aan verbonden worden. Bij high-grade Spitz melanocytoma wordt een re-excisie met een marge van 5-10 mm aanbevolen. Bij STUMP is volgens een recent artikel van de Children's Oncology Group (2025) een marge van 5 mm voldoende (zie onder STUMP). Daarom wordt bij een high-grade Spitz melanocytoma meestal ook niet een grotere marge dan 5 mm aangehouden, ook omdat het vaak gaat om laesies in het gelaat, en bij kleine kinderen. Bij het klassieke melanoom is ook onzekerheid ontstaan over of die re-excisies met grote marges van 1 of 2 cm nog wel zo zinvol zijn, daar loopt onderzoek naar.



* De Children's Oncology Group (2025) stelt dat er geen onderscheid te maken is tussen high-grade Spitz melanocytoma en Spitz melanoma en beveelt aan dit te classificeren als Spitz melanoma. Dat betekent een marge van 1 of 2 cm afhankelijk van de Breslow dikte, indien mogelijk. Bij kritieke locaties, zoals in het gelaat, met name bij kinderen, is 5 mm ook acceptabel bij de PA diagnosen high-grade Spitz melanocytoma, Spitzoid melanoma en Spitz melanoma. Bij STUMP, een diagnose waarbij melanoom niet kan worden uitgesloten, wordt in studies geen verschil gezien tussen re-excisie met 5 of 10 mm marge, daarom is het advies bij STUMP nu 5 mm.

Prognose:
De prognose van een Spitz naevus op de kinderleeftijd is goed. Uit de follow-up gegevens blijkt dat het benigne laesies zijn. Er zijn gevallen bekend van Spitz naevi die later toch een melanoom bleken te zijn, maar dat bleken oudere kinderen te zijn (vanaf puberleeftijd) en het aantal case reports is zeer laag.







Author(s):
dr. Jan R. Mekkes. Dermatologist, Amsterdam UMC.