De term melanocytoma is voorgesteld door de WHO (World Health Organization) in de WHO classificatie van tumoren uit 2018 voor melanocytaire laesies die op histologische gronden maar vooral ook op basis van genetische kenmerken moeten worden ingedeeld ergens tussen een benigne melanocytaire naevus en een melanoom. Deze nieuwe terminologie, en de impact er van is nog niet overal doorgedrongen op de werkvloer. Vroeger was er een zwart-wit besluit van de patholoog tussen goedaardig en kwaadaardig. De laatste jaren wordt door nieuwe technieken waarbij mutaties kunnen worden vastgesteld in het ingezonden materiaal duidelijk dat het vaak een continuüm is. Dit leidt tot minder duidelijke PA-uitslagen zoals ‘een melanocytaire proliferatie met atypische kenmerken’. Waarbij dan vervolgens de dermatoloog moet besluiten of het als een melanoom moet worden behandeld. Dezelfde onduidelijkheid speelt bij de uitslag 'plaveiselcellige proliferatie'. De term melanocytoma is niet opgenomen in de ICD10 classificatie en nog niet in de SNOMED classificatie, maar wel al in de ICD11 classificatie (beta versie).

Spitz melanocytoma
Een voorbeeld is de Spitz naevus. Een Spitz naevus wordt gekenmerkt door een proliferatie van spoelvormige cellen en moet worden onderscheiden van een Spitz melanoom. Vroeger was er een beroemde en beruchte dermatopatholoog A.B. Ackerman, die stellig beweerde dat het of een naevus was of een melanoom, en niets daar tussenin. En dat het verschil te maken was op basis van een lange lijst met histologische criteria. Maar soms ging dat fout en bleek een laesie die was beoordeeld als Spitz naevus toch te metastaseren naar de lymfklieren. Waarop Ackerman stelde dat er niet iets mis was met zijn lijst van histologische criteria maar wel met het brein van de beoordelende patholoog.

Spitz tumoren bevatten typische DNA-fouten, meestal tyrosine en serine/threonine kinase fusies, waaronder ALK, ROS1, NTRK1, NTRK2, NTRK3, BRAF, of mutaties zoals HRAS en MAP3K8. Deze chromosomale afwijkingen bepalen het morfologisch beeld. De meeste Spitz tumoren hebben geen andere mutaties en gedragen zich benigne. Sommige hebben enkele extra mutaties en sommige hebben er vele, waaronder CDKN2A deletie en TERT-p mutatie, en gedragen zich maligne. Het is dus een continuüm, waarbij het aantal en de aard van de bijkomende mutaties bepalen of een tumor zich maligne gedraagt. Voor de tussenvorm wordt de naam Spitz melanocytoma voorgesteld (Spitz nevus - Spitz melanocytoma - Spitz melanoma). Er waren echter ook al andere termen in gebruik zoals STUMP (Spitzoid Tumor of Unknown Malignant Potential) en atypical Spitz tumor (atypische Spitz naevus). De WHO hanteert het begrip pathway voor dit continuüm en onderscheidt 9 verschillende pathways waardoor verschillende subtypes melanomen zich kunnen ontwikkelen. De Spitz pathway is nr 4. Malignant Spitz tumor (Spitz melanoma).
 

WHO classificatie melanocytaire maligne tumoren (pathways):



Melanocytoma als term voor atypische naevi en melanocytaire proliferaties
De term melanocytoma wordt inmiddels ook gebruikt voor entiteiten die voorheen werden aangeduid als MELTUMP (melanocytic tumor of uncertain malignant potential) of SAMPUS (superficial atypical melanocytic proliferation of uncertain significance), of IAMP (intraepidermal atypical melanocytic proliferation). In deze laesies is vaak de MAPK pathway geactiveerd, maar ze bevatten vaak ook multipele andere pathogene mutaties. In de WHO Classification of Skin Tumors wordt de term low-grade of highgrade melanocytoma geadviseerd.

Pigmented epithelioid melanocytoma (PRKAR1A inactivated melanocytoma)
Pigmented epithelioid melanocytoma is een melanocytaire tumor opgebouwd uit een mix van epitheloide en spoelvormige melanocyten. De laesies zijn sterk gepigmenteerd en bevatten vele melanofagen. Tot deze entiteit wordt ook gerekend de epithelioide blue nevus geassocieerd met het Carney complex, en het animal-type melanoma. Bij het Carney complex is er een mutatie in de alpha 1 regulatory subunit van proteine kinase A (PRKAR1A). In het pigmented epithelioid melanocytomas is PRKAR1A meestal geïnactiveerd. Deze melanocytomen gedragen zich benigne. Er kunnen wel melanocytaire cellen worden gevonden in de lymfklieren.

Deep penetrating melanocytoma (beta-catenin activated melanocytomas)
De term deep penetrating nevus is geïntroduceerd door Helwig et al. in 1989 voor een donkerbruin of blauwig doorschemerende naevus, sterk lijkend op een melanoom, meestal in de hoofdhals regio of op de romp gelokaliseerd. De naevi bestaan uit nesten van melanocyten met een gevacuoliseerd gepigmenteerd cytoplasma, die diep doordringen in de reticulaire dermis, vaak omgeven door vele melanofagen en een lymfocytair infiltraat. Ze kunnen lijken op een Spitz naevus of een blue nevus. Maar blue naevi hebben een mutatie in de G alpha Q pathway, en de deep penetrating nevus niet. Deep penetrating naevi hebben vaak mutaties in BRAF, MAP2K1, of HRAS die de MAPK pathway activeren, en daarnaast ook mutaties in CTNNB1 waardoor de beta-catenin pathway wordt geactiveerd. Vandaar de voorgestelde naam beta-catenin-activated melanocytoma. Een andere naam die circuleert is WNT-activated deep penetrating melanocytoma. Het is een benigne naevus, die na een radicale excisie niet recidiveert of metastaseert.

BAP1-inactivated melanocytoma
BAP1-inactivated melanocytomas zijn gepigmenteerde, roze of huidkleurige bolronde papels, soms ontstaan in een pre-existente naevus. Histologisch bestaan ze uit epithelioide melanocyten van variabele grootte met een glazig amphophilic aankleurend cytoplasma (zowel eosinofiel als basofiel aankleurend) met excentrische nuclei. Vaak zijn er meerdere mitosen, en een lymfocytair infiltraat. De laesies ontstaan door inactivatie van de tumor suppressor BAP1, vaak in combinatie met BRAF of NRAS mutaties. Ze kunnen voorkomen in het kader van het BAP1-geassocieerd tumor syndroom.


Excisiemarges bij melanocytoma
Melanocytomen zijn zeldzaam, maar wat wel regelmatig wordt gezien is Spitz melanocytoma (atypical Spitzoid tumor) op de kinderleeftijd. Het is moeilijk om een goed onderbouwd advies te geven over de aanbevolen excisiemarges voor dit soort laesies, er is geen consensus over.

Bij een Spitzoid melanocytoma is het soms (maar helaas niet altijd) mogelijk om op basis van histologie en melanocytaire markers en mutatie analyses het onderscheid te maken tussen low-grade en high-grade Spitz melanocytoma, waarbij high grade betekent meer maligne kenmerken. Bij low-grade Spitz melanocytoma is volgens de EORTC Melanoma Group (2021) een re-excisie niet nodig als de diagnostische excisie met een klinische marge van 2 mm werd uitgevoerd (de histologische marge is dan meestal 1 mm door krimp bij het verwerken). Als geen diagnostische excisie werd gedaan maar een biopt wordt een krappe re-excisie aanbevolen met een marge van 2 mm (1-3 mm). Bij high-grade Spitz melanocytoma wordt (ook voor de andere varianten van melanocytoma) een marge van 5-10 mm geadviseerd.

In een recenter artikel van de Children's Oncology Group (2025) over melanocytomen bij kinderen (<18 jaar) worden de volgende adviezen gegeven:

(1) Verricht bij klinische verdenking op een maligne melanocytaire laesie een diagnostische excisie van de gehele laesie met een marge van 2 mm (1-3 mm)
(2) Indien de PA diagnose melanoom is, behandel conform de richtlijn melanoom bij volwassenen (excisie met een marge (indien mogelijk) van 1 of 2 cm op basis van Breslow dikte, en bespreken van de optie schildwachtklier onderzoek bij stadium T1b of hoger (< 0.8 mm maar met ulceratie, of 0.8 - 1.0 mm, zonder of met ulceratie)).
(3) Probeer Spitzoïde melanocytomen (atypical Spitzoid tumors, ASTs) te classificeren in benigne (low-grade melanocytoma) of maligne (high-grade melanocytoma), gebruikmakend van immunohistochemie en next-generation sequencing (NGS).
(4) Soms is het ondanks klinisch beeld, histologisch beeld en moleculair onderzoek niet mogelijk om een atypische Spitzoïde tumor te classificeren als benigne of maligne. Stel dan de diagnose Spitz tumors of uncertain malignant potential (STUMP) en verricht een re-excisie met 5 mm marge.
(5) Als de diagnose atypical Spitzoid tumor gesteld werd op een biopt, excideer de gehele laesie met een krappe marge van 1-3 mm. Dit geldt ook voor de andere, zeldzamere melanocytomen.
(6) Als de diagnose atypical Spitzoid tumor gesteld werd op een diagnostische excisie, en de laesie geheel is verwijderd (histologisch vrije randen), dan is re-excisie niet nodig. Dit geldt ook voor de andere, zeldzamere melanocytomen.
(7) Er is geen indicatie voor schildwachtklier onderzoek (sentinel lymph node biopsy) bij atypische Spitzoïde tumoren. Ook bij een Spitz melanoma geeft schildwachtklier onderzoek geen informatie over de prognose.

De Children's Oncology Group geeft de voorkeur aan de term atypical Spitzoid tumor boven de term Spitz melanocytoma die in de WHO classificatie wordt aanbevolen. Ook stellen zij dat er geen onderscheid te maken is tussen high-grade Spitz melanocytoma en Spitz melanoma, en adviseren om atypische Spitzoïde tumoren met hoog-risico kenmerken voor melanoom (zie tabel), of met een TERT-mutatie, of met een ander zorgelijk moleculair profiel, te classificeren als Spitz melanoma. Dat betekent dus dat in bovenstaande aanbevelingen de term atypical Spitzoid tumor gelezen moet worden als low-grade Spitz melanocytoma conform de WHO classificatie.




Melanoom in de pediatrische (0-10 jaar) of adolescente (11-18 jaar) populatie is zeldzaam, 0.4% van de melanomen ontstaat onder de 18 jaar, en dat is vooral in de groep 11-18 jaar. Voor atypical Spitzoid tumors bij 11-18 jarigen wordt next-generation sequencing aanbevolen. Voor 0-10 jaar wordt dat aanbevolen als er veel hoog-risico kenmerken voor melanoom aanwezig zijn.







Author(s):
dr. Jan R. Mekkes. Dermatologist, Amsterdam UMC.