MERKEL CEL TUMOR

ICD10: C44.9

Het Merkelcelcarcinoom is een zeldzame (< 1% van alle huidmaligniteiten, incidentie 0.2 per 100.000), zeer agressieve huidtumor van neuro-endocrine origine. De tumorcellen vertonen gelijkenis met Merkelcellen die in de basale laag van de epidermis aanwezig zijn en een functie hebben bij de tastzin. Onduidelijk is nog of de tumor echt van Merkelcellen uitgaat of van dermale Merkelcel-equivalenten, andere cellen afkomstig van de neurale lijst, of epidermale stamcellen. De tumor komt vooral bij blanken voor, op oudere leeftijd (>70 jr) en meer bij vrouwen dan bij mannen (4:1). Immuunsuppressie en zonne-expositie zijn risicofactoren. Vanaf circa 2008 verschijnen publicaties waarin bij een groot deel van de tumoren een polyomavirus (Merkel cell polyomavirus) wordt aangetroffen. Dit virus is oncogeen en mogelijk de oorzaak van de maligne ontaarding, maar het is nog niet zeker, omdat dit virus ook bij 80% van patiënten zonder Merkelcelcarcinoom kan worden gevonden.

Klinisch beeld:
Merkel cel tumoren zijn meestal solitaire, bolronde rode of roodpaarse tumoren, met glanzend oppervlak, tot 2 cm doorsnede (soms groter). Teleangiëctasieën kunnen aanwezig zijn, ulceratie is zeldzaam. Kan overal op huid en slijmliezen voorkomen, maar de voorkeurslokalisatie (50%) is het hoofd-hals gebied (UVB is mogelijk een risicofactor), daarna de extremiteiten (40%). De tumor metastaseert naar regionale lymfklieren maar ook naar huid, botten, lever, longen en CZS.


Stadiëring:
- stadium I locale tumor < 2 cm
- stadium II locale tumor ≥ 2 cm
- stadium III positieve lymfklieren
- stadium IV metastasen op afstand

DD: plaveiselcelcarcinoom, basaalcelcarcinoom, keratoacanthoom, (amelanotisch) melanoom, dermatofibroom, dermatofibrosarcoma protuberans, atypisch fibrosarcoom, angiosarcoom, adnextumor, cyste, cutane metastase (o.a. kleincellig longcarcinoom, neuroblastoom, Ewingsarcoom), B-cel lymfoom, Kaposi sarcoom, granuloma pyogenicum, clear cell hidradenoom, granular cell tumor (Abrikossoff tumor).

Diagnostiek: biopt, X-thorax (metastasen, primaire andere tumor?), CT-scan lymfklieren, thorax, lever. MRI en/of PET-CT. Lymfklierpunctie of excisie bij verdachte klieren. Leverenzymen.

PA:
In de dermis, soms reikend tot in subcutis zijn velden van kleine ronde tumorcellen te zien (‘small blue round cells’). De tumorcellen zijn meestal gerangschikt in nesten, platen of strengen (trabekels). Soms worden ‘Homer-Wright pseudo-rosetten’ gezien, dat zijn kransen van tumorcellen rond een centrale zone gevuld met neurofibrillair materiaal, typerend voor neuro-endocriene tumoren. De tumorcellen zijn klein tot middelgroot en hebben zeer weinig cytoplasma en grote kernen t.o.v. de hoeveelheid cytoplasma. De celkernen vertonen een karakteristiek ‘salt and pepper’ chromatinepatroon (fijnkorrelig chromatine) met onopvallende nucleoli. Er zijn vele mitosen te zien. De tumor kleurt aan met cytokeratine 20 (CK20) en met neuro-endocriene markers (chromogranine A, synaptofysine, CD56). TTF (positief bij longcarcinoom) en S100 (positief bij melanoom) zijn negatief. Bij ongeveer 80% van de gevallen kan het Merkelcel-polyomavirus in de tumorcellen worden aangetoond.



Therapie:
Het Merkelcel carcinoom is een snel progressieve tumor, het is belangrijk om na het stellen van de diagnose de tumor zo snel mogelijk te excideren met een marge van 1-2 cm (bij stadium I marge 1 cm, bij stadium II 2 cm). Omdat de tumor snel metastaseert heeft Mohs chirurgie geen voordelen boven conventionele excisie voor wat betreft de overlevingskansen. De tumor is wel goed te herkennen in vriescoupes. De overlevingskans neemt aanzienlijk toe door chirurgie te combineren met postoperatieve radiotherapie van het operatiegebied + regionale lymfklieren. Mohs in combinatie met radiotherapie is wel zinvol voor kritische anatomische locaties, omdat dan de excisie zo krap mogelijk kan worden gedaan, waarbij de radiotherapie de in-transit en lymfkliermetastasen aanpakt. Selectieve lymfklierdissectie (sentinel procedure) is mogelijk zinvol, maar gegevens ontbreken omdat de aandoening te zeldzaam is. Sommigen adviseren een agressieve aanpak, bestaande uit wijde lokale excisie, profylactisch lymfkliertoilet en nabestraling van het hele gebied (tumor + regionaal lymfklierstation. Bij stadium II tumoren kan ook combinatietherapie worden gegeven bestaande uit wijde excisie met een marge van 3 cm + postoperatief radiotherapie van het operatiegebied + regionale lymfklieren + chemotherapie. Indien excisie niet mogelijk is: chemotherapie en/of radiotherapie. Verschillende cytostatica worden gebruikt (etoposide, cyclofosfamide, doxorubicine, epirubicine, vincristine, carboplatine, 5-FU). De resultaten van chemotherapie zijn matig. Verwijzing naar een gespecialiseerd oncologisch centrum is raadzaam. Targeted therapies zijn in ontwikkeling of worden al gebruikt (avelumab, pembrolizumab, retifanlimab-dlwr, nivolumab).

Prognose:
Slecht, de 2-jaars overleving is 50-70%. Ondanks ruime excisie ontstaan vaak lokale recidieven (bij 45-75%, vaak al na enkele maanden), lymfkliermetastasen (bij 50-80%), en metastasen op afstand (lever, beenmerg, hersenen, longen, huid), bij 30%. De prognose is slecht bij lymfkliermetastasen. De 5-Jaarsoverleving van stadium I is 81%, stadium II: 67%, stadium III: 52%, en stadium IV: 11%. De meeste recidieven ontstaan in de eerste 2 jaar. De tumor kan lokaal ingroeien in de schedel. In zeer zeldzame gevallen kan spontane remissie optreden. De slechte survival cijfers geven een vertekend beeld, patiënten zijn vaak op hoge leeftijd en overlijden aan andere oorzaken dan het Merkelcel carcinoom.

Follow up:
Eerste jaar elke 3 maanden, tweede jaar iedere 3-6 maanden, daarna jaarlijks.

Voor meer informatie zie: www.merkelcell.org




Author(s):
dr. Jan R. Mekkes. Dermatologist, Amsterdam UMC.