De ziekte van Dowling-Degos (reticulate pigmented dermatosis of the flexures) is een zeldzame dominant erfelijke genodermatose gekenmerkt door reticulaire hyperpigmentatie in de plooien. Het begint pas op latere leeftijd (20-40 jaar). Het begint meestal in de oksels, en breidt dan langzaam uit. Er bestaat ook een acantholytische variant van Dowling-Degos disease, genaamd Galli-Galli disease. Bij Galli-Galli disease worden dezelfde mutaties gevonden als bij Dowling-Degos disease (KRT5, POFUT1, POGLUT1). Beide aandoeningen zijn dus verschillende fenotypische presentaties van dezelfde genetische afwijking, en in sommige artikelen wordt al de samengevoegde naam Galli-Galli / Dowling-Degos disease gebruikt. Er bestaat ook een variant van Galli-Galli disease waarbij er roodbruine maculae en papeltjes ontstaan, vaak ook schilferend, vooral op de romp en extremiteiten, maar waarbij de typische donkere reticulaire hyperpigmentaties in de plooien en genitale regio ontbreken.

Klinisch beeld:
Sterk gepigmenteerde (soms wat verruceuze) lesies in reticulair patroon, centraal soms confluerend, in de plooien (oksels, liezen, submammair). Komt ook op de genitaliën voor. Kan zich uitbreiden naar rest lichaam (bilspleet, nek, rug, binnen armen, dijen). Het jeukt soms. Naast de pigmentatie kunnen ook voorkomen periorale pitting scars (puntvormige littekens), comedonen, en epidermoid cysten. Soms geassocieerd met hidradenitis suppurativa. Met de dermatoscoop kan men lichtbruine hyperpigmentaties zien in een stervormig patroon.



Etiologie / genetica:
Dowling-Degos disease berust meestal op een mutatie in het keratine 5 gen (KRT5). Dit keratine is onderdeel van het cytoskelet van keratinocyten. KRT5 vormt intermediate filaments (heterodimeren) met cytokeratine 14 en beide eiwitten zijn betrokken bij de verankering van keratinocyten aan elkaar en aan de dermis. Bij mutaties ontstaan er afwijkende intermediate filament structures waardoor de binding aan desmosomen en hemidesmosomen verstoord is en acantholyse kan ontstaan. Daarnaast is KRT5 betrokken bij epidermale differentiatie en de opname en afbraak van melanosomen door keratinocyten. Mutaties in het KRT5 gen veroorzaken hyperplasie van de epidermale retelijsten en ophoping van melanine, met als gevolg de typische reticulaire hyperpigmentatie. Met behulp van whole-exome sequencing (WES), zijn er ook mutaties gevonden in POFUT1 (protein O-fucosyltransferase 1) en POGLUT1 (protein O-glucosyltransferase 1). POGLUT1 bindt O-linked glucose aan serine residuen in epidermal growth factor-like repeats van Notch receptors, en is een regulerend eiwit in Notch signalling pathways. Mutaties in POGLUT1 of POFUT1 veroorzaken waarschijnlijk via verstoring van Notch signalling pathways abnormale pigmentatie en abnormale morfologie van de keratinocyten.

Histologie:
Sterke pigmentatie van de basale laag, verlengde retelijsten, verdunning van de epidermis suprapapillair, dermale melanofagen. Het aantal melanosomen in de melanocyten is verhoogd.

DD: acanthosis nigricans, ziekte van Darier, ziekte van Grover, Carney Syndroom, Kitamura's reticulate acropigmentation, Haber's syndroom, Galli-Galli disease, zie verder onder reticulaire hyperpigmentatie. Dowling-Degos disease is moeilijk te onderscheiden van Haber's syndroom (niet-reticulaire hyperpigmentatie + erythema faciale) en Kitamura's reticulate acropigmentation (vooral aan extremiteiten gelokaliseerd).

Diagnostiek:
De diagnose kan bevestigd worden met een biopt. Geisler et al beschreven dat met de dermatoscoop bruinig pigment in een stervormig patroon kan worden gezien, wat typisch is voor Dowling-Degos disease. Ook kan worden verwezen naar de klinisch geneticus voor DNA-diagnostiek naar mutaties in KRT5, POGLUT1, POFUT1.



Therapie:
R/ tretinoïne 0.05-0.1% crème zonder verdere toevoegingen.
R/ hydrochinon 2 of 5% crème FNA (hydrochinon 2 of 5%, tretinoïne 0.05%, in cremor lanette II FNA). Niet te lang doorgaan, evalueren na 3 maanden. Hydrochinon 5% veroorzaakt soms een vlekkerige, te sterke depigmentatie of reactieve hyperpigmentatie (ochronosis).
R/ hydrochinon 2 of 5%, tretinoïne 0.05%, HCA 0.5% in cremor lanette II FNA.
R/ hydrochinon 2 of 5%, tretinoïne 0.05%, TAC 0.1%, in cremor cetomacrogolis (Kligman).




Author(s):
dr. Jan R. Mekkes. Dermatologist, Amsterdam UMC.