Severe Combined Immune Deficiency syndrome (SCID) is een verzamelnaam voor een heterogene groep erfelijke, aangeboren afwijkingen van het immuunsysteem. Kinderen geboren met SCID zijn ernstig immuungecompromitteerd, doordat zowel de humorale (B-cel gemedieerde) als cellulaire (T-cel gemedieerde) immuniteit ernstig gestoord is. Er zijn ook vormen van SCID waarbij alleen de T-celfunctie verstoord is en er in principe normale B-cellen zijn. Zonder stimulatie door T-helpercellen, een subgroep van T-cellen, kunnen B-cellen echter niet functioneren, zodat bij ernstige verstoring van de T-celfunctie ook de B-cellen niet functioneren. Ongeveer 50-70% van de patiënten met SCID hebben wel natural killer cellen, een derde soort lymfocyten. Deze NK-cellen bieden nog enige bescherming tegen bacteriële en virale infecties, zodat in deze patiënten het ziektebeeld in de regel minder ernstig verloopt.

Klinisch beeld:
Chronische diarree, oorontstekingen, terugkomende longontstekingen en candidiasis zijn vaak voorkomende infecties bij deze patiëntjes. Baby's met deze genetische afwijking sterven, als ze onbehandeld blijven, meestal binnen één jaar aan ernstige, terugkomende infecties. Bij SCID komen tal van huidinfecties voor, met schimmels, bacteriën en virussen.

X-gebonden severe combined immunodeficiency
De meeste gevallen van SCID hebben als oorzaak een mutatie in het gen dat codeert voor common gamma chain (γc), een eiwit dat gedeeld wordt door de receptoren voor interleukines IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 en IL-21. Deze interleukines en hun receptoren zorgen voor de ontwikkeling en differentiatie van T- en B-cellen. Omdat de common gamma chain gebruikt wordt door vele interleukine-receptoren, veroorzaken mutaties, die resulteren in een niet-functionele common gamma chain, tot een groot aantal defecten in de signalering van de interleukines. Als resultaat kan het immuunsysteem zich niet ontwikkelen en kan het niet functioneren door een laag aantal of afwezige T-cellen en NK-cellen, en niet-functionele B-cellen.
De common gamma chain is gecodeerd door het gen IL-2 receptor gamma, of IL-2Rγ, wat op het X-chromosoom ligt. Daarom immunodeficiëntie, veroorzaakt door een mutatie op het IL-2Rγ-gen is een X-gebonden SCID. De aandoening wordt X-gebonden recessief overgeërfd.

Adenosine deaminase deficiëntie
De op de tweede plaats meest voorkomende vorm van SCID wordt veroorzaakt door een defect enzym adenosine deaminase (ADA), wat nodig is voor de afbraak van purines. De afwezigheid van ADA veroorzaakt een opstapeling van dATP. Deze metaboliet zorgt voor een inhibitie van de activiteit van ribonucleotide difosfaat reductase, het enzym dat ribonucleotides afbreekt tot deoxyribonucleotides. De effectiviteit van het immuunsysteem hangt af van lymfocyt proliferatie en dNTP-synthese. Zonder functionerend ribonucleotide reductase wordt de proliferatie van lymfocyten geïhibeerd en de effectiviteit van het immuunsysteem neemt af. Er zijn 2 varianten van adenosine deaminase, ADA1 en ADA2. Bij ADA1 deficiëntie ontstaat SCID (T-B-NK SCID), bij ADA2 deficiëntie ontstaat een syndroom (DADA2) met huidafwijkingen die lijken op periarteritis nodosa (PAN), herseninfarcten op jonge leeftijd, en een milde immuundeficiëntie.

Omenn syndroom
Voor het aanmaken van immunoglobulines zijn recombinase enzymen nodig, die gecodeerd worden door Recombinatie Activatie Genen RAG-1 en RAG-2. Deze enzymen zijn nodig bij het eerste stadium van V(D)J recombinatie, het proces waarbij segmenten van het DNA van een B-cel of T-cel herschikt worden om een nieuwe T-cel- of B-cel receptor (en bij B-cellen, een 'template' voor antilichamen) te maken. Mutaties in de RAG-1 of RAG-2 genen verhinderen V(D)J recombinatie, wat SCID veroorzaakt.

JAK3
Janus kinase-3 (JAK3) is een enzym dat de transductie 'downstream' van het γc signaal medieert. Een mutatie in het gen veroorzaakt SCID.

Artemis/DCLRE1C
Dit wordt veroorzaakt door het ontbreken van het gen Artemis. Zonder dit gen kunnen kinderen geen DNA repareren of afweercellen ontwikkelen.




Author(s):
dr. Jan R. Mekkes. Dermatologist, Amsterdam UMC.