Cryopyrin associated periodic syndromes (CAPS), ook wel NLRP3-associated autoinflammatory disease (NLRP3-AID) is een verzamelnaam voor auto-inflammatoire aandoeningen die worden veroorzaakt door een mutatie in het NLRP3 gen, dat codeert voor cryopyrine. Tot deze cryopyrinopathieën behoren de volgende 3 syndromen:

- Muckle-Wells syndroom (MWS)
- familial cold autoinflammatory syndrome (FCAS)
- chronic infantile neurologic cutaneous articular syndrome (CINCA),
  synoniem: neonatal onset multisystem inflammatory disease (NOMID)


NLRP3 (NOD-, LRR- and pyrin domain-containing protein 3) is een intracellulair eiwit, onderdeel van het innate immune system, dat in staat is om signalen (moleculaire patronen) te herkennen die ontstaan bij infectie, celschade, of irriterende chemicaliën. Bij activatie ontstaat het NLRP3 inflammasoom, en daardoor, via een mechanisme waar caspase-1 bij betrokken is, komen de pro-inflammatoire cytokines IL-1β en IL-18 vrij. En gaan cellen in apoptose (celdood, gasdermin D-mediated pyroptotic cell death).

CAPS wordt beschouwd als een monogenetische aandoening, met drie verschillende fenotypische varianten (MWS, FCAS en CINCA). Een soort spectrumziekte, maar met als gemeenschappelijk symptomen de periodieke koorts en de combinatie van een urticariële uitslag, spier- en gewrichtsklachten, oogafwijkingen en afwijkingen aan het centraal zenuwstelsel (zie tabel). CAPS is zeldzaam (prevalentie 1-3 per miljoen inwoners). Binnen CAPS komt in de VS vooral FCAS het meest voor, en in Europa MWS. CINCA/NOMID is zeldzamer en ontstaat vaak door de novo mutaties.

Klinisch beeld:
CAPS wordt meestal al op hele jonge leeftijd manifest. De urticariële uitslag is meestal het eerste symptoom. Koorts of verhoging ook, maar wordt niet altijd opgemerkt. De meeste patiënten hebben ook episodisch spierpijn, gewrichtspijn, hoofdpijn, en vermoeidheid. Bij alle drie de vormen kan conjunctivitis en keratitis voorkomen. De ernst van de klachten is wisselend, bij CINCA het ergst en bij FCAS mild. De klachten nemen toe in de middag en avond. FCAS wordt uitgelokt door koude, en deze patiënten hebben vaak ook koude rillingen tijdens een aanval. Verblijf in een ruimte met airco kan al genoeg zijn om het uit te lokken. MWS wordt soms ook door kou uitgelokt maar veel minder vaak. De aanvallen duren kort bij FCAS (1 dag), en 1-3 dagen bij MWS. Bij CINCA zijn er chronische klachten, met opvlammingen. Tot 30% van de MWS patiënten heeft amyloïdosis, bij FCAS komt het zelden voor. Gehoorverlies komt vooral voor bij MWS en CINCA; oogklachten, CZS-afwijkingen en botafwijkingen vooral bij CINCA.



Diagnostiek:
Lab: bloedbeeld, CRP, SAA, liefst tijdens een aanval. Tijdens een aanval is er vaak leukocytose (en verhoogd IL-6). CRP en BSE meestal licht verhoogd zonder relatie met aanvallen. Soms anemie of trombocytose. Serum amyloid A (SAA) kan verhoogd zijn. Biopt: in de dermis oedeem en een neutrofiel infiltraat perivasculair en rond zweetklieren. Bij verdenking op CINCA lumbaalpunctie en botfoto’s. De diagnose is niet te stellen op routine lab en PA (geen specifieke afwijkingen), maar wel op de anamnese, de combinatie van periodieke aanvallen met koorts en een huiduitslag en de bovengenoemde klachten, plus de familie-anamnese. De diagnose kan worden bevestigd met DNA diagnostiek, dit kan o.a. in Utrecht (zie aanvraagformulier).



Therapie:
NSAID en prednison kunnen enige verbetering geven maar het effect valt tegen. Omdat de klachten vooral ontstaan door het vrijkomen van interleukine 1 (IL-1) kan het worden behandeld met interleukine-1 receptor antagonisten zoals anakinra, canakinumab, en rilonacept. Rilonacept is echter niet meer beschikbaar (niet meer geregistreerd in Europa). Er is een case-report over effectiviteit van tocilizumab.

R/ NSAID.
R/ prednisolon 1 dd 0.5-1 mg/kg kortdurend tijdens aanvallen.
R/ Kineret (anakinra). Volwassenen en kinderen ≥ 8 maanden en ≥ 10 kg lichaamsgewicht: begindosis 1-2 mg/kg/dag s.c. Bij lichte vorm van CAPS (FCAS, licht MWS) kan de begindosering vaak als onderhoud worden gehandhaafd. Bij ernstige CAPS (MWS en NOMID/CINCA) kunnen binnen 1-2 maanden hogere doses nodig zijn; de gebruikelijke onderhoudsdosering is 3-4 mg/kg/dag, tot maximaal 8 mg/kg/dag.
R/ Ilaris (canakinumab) injectievloeistof voor subcutane injectie150 mg/ml (flacon à 1 ml).
Volwassenen, jongeren en kinderen ≥ 4 jaar met lichaamsgewicht > 40 kg: 150 mg subcutaan iedere 8 weken.
Volwassenen, jongeren en kinderen ≥ 4 jaar met lichaamsgewicht ≥ 15 kg en ≤ 40 kg: 2 mg/kg 1x per acht weken.
Kinderen ≥ 4 jaar met lichaamsgewicht ≥ 7,5 kg en < 15 kg: 4 mg/kg 1x per acht weken.
Kinderen 2-4 jaar met lichaamsgewicht ≥ 7,5 kg: 4 mg/kg 1x per acht weken.
Bij onvoldoende effect na 7 dagen kan een tweede injectie worden gegeven. Soms is 300 mg c.q. 4 mg/kg nodig elke 8 weken.
R/ tocilizumab 8 mg/kg i.v. elke 4 weken.




Author(s):
dr. Jan R. Mekkes. Dermatologist, Amsterdam UMC.